引用

toll样受体(Toll-like receptor, TLR)信号通路可能参与关节炎的发病机制。因此，在关节炎的早期阶段中断TLR信号可能提供了阻止疾病进展和改善结果的机会。我们先前发现G6976通过抑制tlr依赖的蛋白激酶D1 (PKD1)的激活来抑制tlr介导的人和小鼠巨噬细胞细胞因子的产生，并且PKD1在myd88依赖的TLRs介导的促炎反应中是必不可少的。在本研究中，我们研究了PKD1是否参与tlr介导的人滑膜细胞促炎反应，以及G6976治疗是否能抑制小鼠II型胶原(CII)诱导关节炎(CIA)的发生和进展。我们发现TLR/IL-1R配体在人成纤维细胞样滑膜细胞(HFLS)中诱导PKD1的激活。在g6976处理的HFLS和pkd1敲除的HFLS中，TLR/ il - 1r诱导的细胞因子/趋化因子表达被显著抑制。此外，每日注射G6976的小鼠CII免疫后血清抗CII IgG抗体水平以及关节炎的发生率和严重程度均显著降低。在G6976的存在下，t细胞受体和TLR以及单独TLR对脾细胞增殖和细胞因子产生的协同作用被显著抑制。我们的研究结果表明，G6976对CIA的改善作用可能是由于其能够抑制TLR/ il - 1r激活的PKD1，而PKD1可能在关节炎的促炎反应中发挥重要作用，并且PKD1可能是炎症性关节炎的治疗靶点。