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抑制RAF-MEK1/2-ERK信号通路是治疗NRAS或BRAF突变癌症的理想策略。然而，由于该途径的不完全抑制和代偿性细胞增殖途径的激活而产生的耐药性是靶向治疗的主要障碍。炭疽致命毒素(LT)可以裂解和灭活MEKs，是一种可修饰的生物分子，可以选择性地传递到肿瘤细胞，并有效地杀死各种肿瘤细胞。然而，对LT的耐药性及其机制还有待探索。本研究表明，LT通过抑制MEK1/2-ERK的激活，抑制了NRAS/BRAF突变癌细胞的增殖。其中，人结直肠肿瘤HT-29和小鼠黑色素瘤B16-BL6细胞在治疗2 ~ 3天内产生了对LT的耐药性。这些耐药细胞通过组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 8依赖通路激活AKT。使用Affymetrix芯片，然后进行qPCR验证，我们发现磷脂酶C-β1 (PLCB1)和鳞状细胞癌-1 (DESC1)的差异表达在hdac8介导的AKT激活和对MEK1/2-ERK抑制的耐药性中起着重要作用。通过使用抑制剂、小干扰rna和/或表达载体，我们发现抑制HDAC8可以抑制耐药细胞中PLCB1的表达，诱导DESC1的表达，从而抑制AKT，并对LT和MEK1/2抑制重新敏化。这些结果表明，靶向PLCB1和DESC1是抑制MEK1/2抑制抗性的一种新策略。