引用

炎症小体是炎症的介质，组成性激活的NLRP3炎症小体与人类黑色素瘤中白介素-1 (IL-1)介导的肿瘤发生有关。然而NLRP3对caspase-1激活的调控需要适配器蛋白ASC(凋亡相关的斑点样蛋白，包含一个CARD (caspase招募域))，而由另一个危险信号传感器NLRP1激活caspase-1不需要ASC，因为NLRP1包含一个c端CARD域，通过CARD-CARD相互作用促进caspase-1的直接激活。我们假设NLRP1除了IL-1成熟外还有其他的生物学活性，并研究了它在黑色素瘤发生中的作用。通过对216个黑色素瘤肿瘤和13个人黑色素瘤细胞系的分析，证实了NLRP1在黑色素瘤中的表达。与单核细胞THP-1细胞中NLRP1细胞核定位明显不同，黑色素瘤细胞主要在细胞质中表达NLRP1。通过敲除NLRP1，揭示了NLRP1在体外和体内均具有促进肿瘤的特性。机制研究表明，在人转移性黑色素瘤细胞系1205Lu和HS294T中，通过敲除NLRP1, caspase-1活性、IL-1的产生、IL-1分泌和核因子- kb活性降低，提示NLRP1炎症小体在转移性黑色素瘤中具有活性。然而，与之前的报道显示的NLRP1增强巨噬细胞的焦亡不同，黑色素瘤中的NLRP1在细胞死亡背景下表现不同。敲除NLRP1后，人黑色素瘤细胞caspase-2、-9和-3/7活性增加，促进细胞凋亡。免疫沉淀显示NLRP1与含有CARD基序的caspase-2和-9相互作用，而缺少CARD基序的NLRP3不与caspase相互作用。 Consistent with these findings, NLRP1 activation but not NLRP3 activation reduced caspase-2, -9 and -3/7 activities and provided protection against apoptosis in human melanoma cells, suggesting a suppressive role of NLRP1 in caspase-3/7 activation and apoptosis via interaction with caspase-2 and -9. In summary, we showed that NLRP1 promotes melanoma growth by enhancing inflammasome activation and suppressing apoptotic pathways. Our study demonstrates a tumor-promoting role of NLRP1 in cancer cells.Oncogene advance online publication, 6 March 2017; doi:10.1038/onc.2017.26.