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肿瘤坏死因子(TNF)受体(TNFR)从细胞表面的蛋白水解裂解有助于抗炎反应，并可能有助于减少脓毒症期间与多器官衰竭和死亡相关的过度炎症。使用临床相关的多微生物腹腔败血症小鼠模型，我们发现肝细胞中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的产生导致环鸟苷单磷酸(cGMP)依赖性蛋白酶TACE (tnf转换酶)的激活和TNFR的脱落。此外，在诱导脓毒症后用cGMP类似物治疗小鼠，增加了TNFR脱落，减少了全身炎症。同样，使用临床批准的磷酸二酯酶5抑制剂(西地那非)增加cGMP的丰度也降低了系统性炎症标志物，保护了器官损伤，并增加了脓毒症小鼠中TNFR1的循环量。我们进一步证实了类似的iNOS-cGMP-TACE途径在人肝细胞对细菌产物脂多糖的反应中需要TNFR1脱落。我们的数据表明，提高cGMP的生物利用度可能有助于改善与脓毒症相关的炎症。