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先天免疫系统是人体抵御病原体和传染病的第一道防线。在宿主髓细胞表面，toll样受体4 (TLR4)感知脂多糖(LPS)，这是革兰氏阴性细菌的主要外膜成分。在细胞内，LPS通过非典型炎症小体被caspase 11识别，从而诱导焦死——一种溶解细胞死亡的炎症形式。虽然tlr4介导的信号扰动导致细胞因子和趋化因子的分泌，有助于清除感染和促进适应性免疫，但caspase 11介导的焦死导致损伤相关分子模式和炎症介质的释放。尽管TLR4信号通路中的核心信号事件和许多相关蛋白质是已知的，但非典型炎症小体通路中的复杂信号事件和蛋白质网络仍然不清楚。此外，有越来越多的证据表明病原体特异性先天免疫调节。我们描述了来自两种不同病原体的主要LPS结构，模拟了它们与表面受体的结合，系统地检测了巨噬细胞对这些LPS分子的炎症反应，并使用基于质谱(MS)的定量蛋白质组学研究了巨噬细胞中TLR4和caspase 11激活导致的整体蛋白质分泌的时间差异。这种综合策略，包括功能活性测定，内毒素的自上而下结构阐明，以及刺激巨噬细胞的分泌组分析，使我们能够确定TLR4-和caspase 11介导的蛋白质分泌对两种革兰氏阴性细菌内毒素的反应的关键差异。巨噬细胞和单核细胞是先天免疫细胞，在协调对细菌感染和组织损伤的初始先天免疫反应中发挥重要作用。这种反应由细胞表面和细胞内的特定受体促进。 One of the bacterial molecules recognized is a Gram-negative bacteria cell wall component, lipopolysaccharide (LPS). The structure of LPS differs between different species. We have characterized the innate immune responses to the LPS molecules from two bacteria, Escherichia coli and Bordetella pertussis, administered either extracellularly or intracellularly, whose structures we first determined. We observed marked differences in the temporal dynamics and amounts of proteins secreted by the innate immune cells stimulated by any of these molecules and routes. This suggests that there is specificity in the first line of response to different Gram-negative bacteria that can be explored to tailor specific therapeutic interventions.