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防御素是一类具有免疫调节功能的天然免疫阳离子抗菌肽。原型人类防御素，也被称为人类中性粒细胞肽1-3或HNP1-3，因其结构、功能和作用机制而被广泛研究，但对HNP4知之甚少——HNP1-3的“远亲”数量要少得多。本文报道了HNP4对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌活性、对炭疽致死因子(LF)的抑制活性以及LF与HIV-1 gp120结合活性的系统突变分析。HNP4除9个结构上较为保守的重要残基(6xCys、1xArg、1xGlu和1xGly)外，其余24个残基均突变为Ala。测定了G23A-HNP4和T27A-HNP4的晶体结构，两者均表现出与野生型HNP4相同的二硫稳定典型防御素二聚体。与HNP1-3不同，HNP4优先杀死革兰氏阴性菌，这主要归因于三个聚集的阳离子残基Arg10, Arg11和Arg15。阳离子簇对HNP4杀灭金黄色葡萄球菌、抑制LF、结合LF和gp120也有重要作用。然而，F26A虽然在杀灭大肠杆菌的功能上无关紧要，但却比其他任何突变都要有害得多。同样，n -甲基化Leu20破坏HNP4二聚体对大肠杆菌的杀伤作用不大，但显著降低HNP4杀伤金黄色葡萄球菌、抑制LF以及与LF和gp120结合的能力。我们的发现揭示了HNP4功能的分子决定因素，完成了所有人类中性粒细胞防御素的结构和功能关系图谱。 Copyright 2019. Published by Elsevier B.V.