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sirtuin抑制剂cambinol破坏MAPK信号,抑制炎症和先天免疫反应,并保护免受感染性休克

卢格林,J;恰洛,E;桑托斯,A;格兰梅松,G;多斯桑托斯,I;勒罗伊,D;罗杰,T;

Sirtuins (SIRT1-7)是NAD(+)依赖的组蛋白去乙酰酶(HDACs),在控制代谢和增殖以及年龄相关疾病(如肿瘤、心血管和神经退行性疾病)的发展中发挥重要作用。Cambinol最初被描述为一种抑制SIRT1和SIRT2活性的化合物,在体内具有有效的抗肿瘤活性。在此,我们研究了寒武醇对小鼠和人免疫细胞的微生物感应以及宿主体内固有免疫反应的影响。Cambinol抑制了巨噬细胞、树突状细胞、脾细胞和全血在广泛的微生物和炎性小体刺激下细胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-12p40和IFN-)、NO和CD40的表达。Sirtinol是一种SIRT1和SIRT2抑制剂,在结构上与cambinol相关,也降低了巨噬细胞对TLR刺激的反应。相反,SIRT1选择性抑制剂(EX-527和CHIC-35)和SIRT2选择性抑制剂(AGK2和AK-7)单独或联合使用没有抑制作用,这表明cambinol和sirtinol的作用不仅仅针对SIRT1和SIRT2。在体外实验中,抗炎浓度的寒武醇和sirtinol也没有抑制SIRT6活性。在分子水平上,cambinol破坏了刺激诱导的MAPKs和上游MEKs的磷酸化。cambinol具有强大的抗炎活性,可降低TNF血液水平和菌血症,并提高内毒素休克和感染性休克临床前模型的存活率。总之,我们的数据表明,在结构上与cambinol相关的sirtuins药物抑制剂可能对治疗炎症性疾病具有临床意义。

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