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嗜肺军团菌(Lp)是一种有鞭毛的细胞内细菌，可导致军团病(LD)。Lp激活多种先天免疫受体，而TOLLIP抑制myd88依赖的信号通路，并可能影响LD的易感性。我们评估了TOLLIP对小鼠肺部和人类先天免疫、肺炎严重程度和LD易感性的影响。为此，我们评估了TOLLIP对肺特异性Lp控制和免疫反应的影响，并将一种常见的功能性TOLLIP变体与Lp诱导的先天性免疫反应和人类LD易感性联系起来。气溶胶Lp感染后，Tollip-/-小鼠表现出明显减少的细菌集落形成单位和增加的细胞因子对BAL液的反应。Tollip-/-巨噬细胞也以不依赖鞭毛蛋白的方式抑制细胞内Lp复制。在体外PBMC受到Lp刺激后，与单核细胞中TOLLIP mRNA转录减少相关的先前特征的功能活性SNP的存在与TNF和IL-6分泌增加相关。在一项候选基因关联研究中，该基因型与LD易感性降低单独相关(309例对照，88例，p=0.008, OR 0.36, 95% CI 0.16-0.76)。这些结果表明，TOLLIP降低了肺特异性TLR反应，从而增加了人群中LD的易感性。更好地理解TOLLIP可能会导致新的免疫调节疗法。