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艰难梭菌感染(CDI)与发病率和死亡率的增加有关，对公共卫生构成紧迫威胁。抗生素治疗成功后，CDI的复发率很高，因此需要发现针对这种肠道病原体的新疗法。在体外，二级胆汁酸熊去氧胆酸(UDCA，熊二醇)抑制了各种艰难梭菌菌株的生命周期，这表明FDA批准的UDCA配方，即熊二醇，可能能够在体内恢复对艰难梭菌的定殖抗性。然而，熊二醇能够恢复对艰难梭菌的定植抗性的机制仍然未知。在这里，我们证实熊二醇在体外以剂量依赖的方式抑制艰难梭菌R20291孢子萌发和生长、生长和毒素活性。在CDI小鼠模型中，外源性给药熊二醇导致胆汁酸代谢组发生显著改变，而肠道微生物群落结构几乎没有变化。熊二醇预处理导致疾病早期CDI发病机制减弱，这与盲肠和结肠炎症转录组、胆酸激活受体核法尼类X受体(FXR)和跨膜G蛋白偶联膜受体5 (TGR5)的改变相一致，这些受体能够通过NF-B等信号通路调节先天免疫反应。尽管熊二醇预处理并未导致艰难梭菌在体内的生命周期持续缩短，但它能够减弱CDI期间对宿主有害的过度强烈的炎症反应。熊二醇仍然是一种可行的非抗生素治疗和/或预防CDI的策略。同样，通过胆汁酸激活受体FXR和TGR5调节宿主固有免疫反应，为CDI患者提供了一种新的潜在治疗策略。